​研究内容

低酸素ストレスによる膵β細胞障害機構
なぜβ細胞は酸欠に陥るのか?
酸欠になったらβ細胞機能はどのように低下するのか?

 膵β細胞はミトコンドリアが豊富な組織であり、インスリン分泌時に多くのATPが必要となり大量の酸素を消費します。このため他の細胞と比べて膵β細胞はわずかな酸素供給の低下でも容易に細胞内が低酸素に陥ることが分かりました (JBC 2011) 。さらに肥満・糖尿病を呈するマウスではインスリンの必要量(需要)が増加しており、酸素消費の亢進などから需給バランスの破綻により低酸素に陥ると考えられましたがどのような分子メカニズムで低酸素に陥るのかについては未だ分かっていません(研究課題①)。

 また低酸素によって膵β細胞機能(インスリン分泌、β細胞増殖)が低下し、機能に重要な種々の遺伝子の発現が低下していることも見出していますが (PLoSONE 2014, JBC 2017) 、この過程にどのような因子が関与しているかについても未だ不明です(研究課題②)

 このように酸素不足にもかかわらず血糖を下げる(インスリンを分泌する)ためにさらに酸素が必要となる悪循環からβ細胞の酸素代謝の恒常性はますます破綻してしまいます。我々は肥満(インスリン抵抗性:インスリンが効かない状態)に起因する膵β細胞の酸素環境の悪化が、糖尿病を発症あるいは増悪させる重要なメカニズムの一つではないのかと考え、膵β細胞の酸素欠乏の機序および作用を中心に研究を進めています(下図)。

Pancreatic β-cell dysfunction by hypoxic stress
What causes β-cell hypoxia ?
How low oxygen compromises β-cell function  ? 

 Cellular oxygen levels are determined by oxygen supply and oxygen consumption. Pancreatic β-cells, a mitochondria rich tissue consume a lot of oxygen to produce ATP for insulin secretion, which renders them severely hypoxic even when surrounding oxygen level slightly becomes lower (JBC 2011). Besides hypoxia response gene expression (glycolytic genes etc.) was upregulated in a HIF-1α dependent manner and functional β-cell gene expression (such as Mafa and Slc2a2) was downregulated in a HIF-1α independent manner under hypoxic conditions (PLoSONE 2014,  JBC 2017).

 Acute or chronic hypoxia lowers insulin secretion from pancreatic β-cells while insulin secretion defect becomes a trigger of hyperglycemia, leading to further increase of insulin demand. This vicious cycle of increased oxygen consumption due to high insulin demand can eventually compromise β-cell function and systemic glucose homeostasis. We hypothesize that "β-cell hypoxia" could be a trigger of onset or progression of diabetes, and try to uncover this β-cell deterioration mechanism by hypoxia.

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